重庆医科大学附属第二医院感染病科、重庆医科大学病毒性肝炎研究所、教育部感染性疾病分子生物学重点实验室刘春刚团队在Nature Communications (IF 16.6)在线发表了“USP5 stabilizes YTHDF1 to control cancer immune surveillance through mTORC1-mediated phosphorylation”的研究论文。

本研究揭示了一种调控YTHDF1蛋白稳态的新型分子机制，并证实该机制在肿瘤发生过程中发挥重要作用。该研究发现，YTHDF1蛋白稳态受到去泛素化酶USP5和E3泛素连接酶FBXW8通过泛素蛋白酶体途径精密调控。值得注意的是，胰岛素通过mTORC1介导的USP5磷酸化调控其功能，从而增强YTHDF1蛋白稳定性。USP5介导的YTHDF1稳定性增加会导致抗肿瘤T细胞免疫微环境重编程，促进肿瘤免疫逃逸。重要的是，本研究表明将USP5抑制剂与抗PD-1免疫疗法联用，可重塑抗肿瘤T细胞免疫微环境，在小鼠肿瘤模型中显著增强肿瘤消退效果并提高总体生存率。此外，我们提出USP5可作为预测抗PD-1疗法疗效的潜在生物标志物，尤其在肝细胞癌（HCC）和肺癌患者中具有重要分层价值。

本研究对现有文献做出了重要贡献，填补了关于YTHDF1调控机制认知的关键空白。鉴于YTHDF1在多种晚期癌症中已知存在过表达现象，我们对其泛素化依赖性蛋白稳定性调控机制的阐明提供了全新见解。更重要的是，本研究成果具有显著的临床意义——通过USP5抑制剂联合PD-(L)1阻断疗法靶向调控YTHDF1的异常稳定性，为癌症治疗提供了一种极具前景的新策略。